4 Febbraio 2026
Carlos R. Montes-de-Oca-Saucedo. Jonathan E. Perales-Martínez, Juan C. Arellano-Barrientos, Alicia M. Nevárez-Garza, Luis E. Rodríguez-Tovar
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/24/12136
Astratto
Il cannabidiolo (CBD), un fitocannabinoide derivato dalla Cannabis sativa, ha dimostrato un potenziale terapeutico in diverse patologie, incluso il cancro. Questo studio valuta gli effetti citotossici del CBD su tre linee cellulari tumorali umane (HeLa, MDA-MB-231 e CaCo-2) e due linee cellulari non tumorali (HaCaT e HUVEC) utilizzate come controllo. Le cellule sono state trattate con CBD a concentrazioni di 5, 10 e 20 µM per 24, 48, 72 e 96 ore. La citotossicità è stata valutata utilizzando saggi MTT, la morfologia nucleare è stata valutata tramite colorazione con DAPI e i meccanismi di morte cellulare sono stati analizzati tramite citometria a flusso con marcatori di apoptosi/necrosi. I valori di LC50 a 24 ore sono stati determinati come segue: HeLa (9,4 µM), MDA-MB-231 (10,3 µM) e CaCo-2 (4,3 µM). Il trattamento con CBD ha indotto cambiamenti morfologici caratteristici dello stress cellulare e della morte nelle cellule tumorali, osservati mediante microscopia ottica dopo 24, 48, 72 e 96 ore di esposizione. Questi risultati evidenziano il potenziale del CBD come agente terapeutico aggiuntivo per il trattamento del cancro rispetto alle cellule non maligne.
Introduzione
Il cancro è una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo, rappresentando un onere significativo per la salute pubblica e i sistemi sanitari. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2020 sono stati segnalati oltre 19,2 milioni di nuovi casi e circa 9,9 milioni di decessi correlati al cancro. Caratterizzato da una proliferazione cellulare incontrollata e dalla capacità di invadere i tessuti circostanti, il cancro rappresenta una sfida terapeutica estremamente complessa. Sebbene i trattamenti convenzionali, tra cui chirurgia, radioterapia e chemioterapia, abbiano dimostrato efficacia nel colpire le cellule tumorali, sono spesso associati a effetti collaterali avversi come anemia, nausea, vomito e grave affaticamento, compromettendo significativamente la qualità della vita dei pazienti.
Il cannabidiolo (CBD), un fitocannabinoide non psicoattivo derivato dalla Cannabis sativa, ha attirato l’attenzione per il suo potenziale terapeutico. Presenta proprietà analgesiche, antinfiammatorie, antiossidanti e neuroprotettive. Inoltre, recenti ricerche hanno suggerito che il CBD abbia un potenziale antitumorale inducendo meccanismi molecolari associati alla morte cellulare nelle cellule di carcinoma mammario MDA-MB-231, MCF-7, SK-BR-3 e ZR-75-1, così come nelle cellule T-47D ER-positive, ben differenziate, e nelle cellule MDA-MB-231 triplo-negative, scarsamente differenziate. In entrambe le linee cellulari, il CBD ha inibito la sopravvivenza cellulare e indotto l’apoptosi dose-dipendente, come osservato mediante test MTT, alterazioni morfologiche, frammentazione del DNA e test ELISA per l’apoptosi. Si ritiene che questi effetti siano mediati dal sistema endocannabinoide (ECS), un complesso regolatore che coinvolge i recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2), i canali del potenziale recettoriale transitorio e i ligandi lipidici.
È stato riportato che il cannabidiolo (CBD) possiede un potenziale antitumorale inducendo meccanismi molecolari associati alla morte cellulare in vari tipi di cellule tumorali, comprese le cellule di carcinoma mammario. Tuttavia, le prove accumulate, inclusi i nostri risultati, indicano che questi effetti non sono strettamente selettivi per le cellule maligne. Il CBD può anche esercitare una citotossicità misurabile su cellule non maligne, come i cheratinociti (HaCaT) e le cellule endoteliali (HUVEC), in particolare a concentrazioni più elevate e con esposizione prolungata. Pertanto, sebbene il CBD rappresenti un composto promettente con attività pro-apoptotica contro le cellule tumorali, è necessario tenere conto anche del suo impatto sulle cellule sane per fornire una valutazione equilibrata della sua applicabilità terapeutica.
Nonostante il suo promettente potenziale in oncologia, gli effetti del CBD sembrano variare a seconda del tipo di cellula, della linea tumorale, della concentrazione e del tempo di esposizione. Questa variabilità sottolinea la necessità di ulteriori ricerche per delinearne i meccanismi d’azione e l’applicabilità terapeutica. In questo studio, abbiamo valutato gli effetti citotossici e i meccanismi di morte cellulare indotti dal CBD in tre linee cellulari tumorali umane (HeLa, MDA-MB-231 e CaCo-2) e due linee di controllo non tumorali (HaCaT e HUVEC), con l’obiettivo di esplorare il suo potenziale come agente terapeutico aggiuntivo nel trattamento del cancro.
Discussione
I risultati di questo studio confermano il potenziale del CBD come agente citotossico con attività pro-apoptotica nelle cellule tumorali. Mentre ricerche precedenti hanno dimostrato che il CBD può indurre apoptosi e stress cellulare in vari tipi di cancro, inclusi adenocarcinomi cervicali, mammari e colorettali, i nostri risultati mostrano anche che i suoi effetti non sono strettamente selettivi per le cellule maligne.
In particolare, le cellule HaCaT hanno mostrato un’apoptosi significativa (51,05% a 5 µM), indicando che anche le cellule non maligne possono essere colpite in determinate condizioni [5,6]. Queste osservazioni evidenziano la necessità di ulteriori studi per chiarire i meccanismi alla base di questa sensibilità differenziale. Le frazioni apoptotiche basali relativamente elevate osservate in alcune condizioni di controllo, in particolare in MDA-MB-231 e CaCo-2, dovrebbero quindi essere interpretate insieme ai dati MTT e DAPI e considerate come una limitazione del test di apoptosi/necrosi piuttosto che come prova di un errore metodologico.
Il CBD sembra esercitare un meccanismo d’azione multiforme sulle cellule tumorali, che coinvolge sia il sistema endocannabinoide sia vie recettore-indipendenti. Può interagire con i recettori CB1 e CB2, ma sono stati riportati anche effetti antitumorali in modelli in cui l’inibizione della migrazione delle cellule tumorali avviene indipendentemente da questi recettori.
A livello cellulare, è stato dimostrato che il CBD induce apoptosi, autofagia e arresto del ciclo cellulare, e inibisce l’invasione delle cellule tumorali e l’angiogenesi. Inoltre, il CBD può ridurre l’espressione dell’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e la produzione di ossido nitrico (NO) tramite l’attivazione del recettore CB1, modulando così il microambiente infiammatorio tumorale e contribuendo potenzialmente agli effetti citotossici e pro-apoptotici osservati nel presente studio.
Oltre ai suoi effetti pro-apoptotici, il CBD modula anche l’equilibrio redox cellulare in modo dipendente dal contesto. In modelli non maligni, come le cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) e i leucociti polimorfonucleati umani, il pretrattamento con CBD ha dimostrato di ridurre i livelli di ROS e malondialdeide (MDA), migliorare le attività degli enzimi antiossidanti e attenuare l’esplosione ossidativa, in linea con un profilo antiossidante protettivo.
Al contrario, nelle cellule di glioblastoma, il CBD può aumentare i ROS intracellulari tramite l’attivazione di ERK, promuovendo così l’autofagia e la ferroptosi e contribuendo alla morte delle cellule tumorali. Recenti revisioni sottolineano che queste doppie azioni antiossidanti e pro-ossidanti dipendono dal tipo di cellula, dalla dose, dal tempo di esposizione e dal contesto patologico, e che il CBD può regolare la segnalazione ossidativa a più livelli.
Sebbene i ROS non siano stati misurati direttamente nel presente studio, la modulazione dello stress ossidativo indotta dal CBD può spiegare in parte gli effetti citotossici e pro-apoptotici osservati qui, in particolare nelle linee cellulari più sensibili… maggiori informazioni sul pdf.
Conclusioni
Nel presente studio, abbiamo dimostrato che il CBD induce l’apoptosi nelle cellule tumorali umane (HeLa, MDA-MB-231 e CaCo-2) ritardando al contempo i processi apoptotici nelle cellule di controllo non maligne (HaCaT e HUVEC). Questi risultati sottolineano il potenziale del CBD come agente terapeutico aggiuntivo per il trattamento del cancro, evidenziandone gli effetti citotossici selettivi sulle cellule maligne con un impatto limitato sulle cellule non maligne.
Comprendendo che l’uso esclusivo del CBD non sarebbe sufficiente per trattare o eliminare le cellule tumorali, la sua combinazione con altri agenti o in terapie antitumorali può rappresentare un eccellente adiuvante e mostrare un’azione sinergica. Allo stesso modo, presenta benefici clinici come attività antinfiammatoria, antiossidante, antiemetica e stimolante dell’appetito che possono essere favorevoli nel controllo dei sintomi associati alle chemioterapie, migliorando la qualità della vita e gli effetti avversi di queste terapie antitumorali.
Studi futuri dovrebbero concentrarsi sull’ottimizzazione del dosaggio del CBD e sulla valutazione della sua efficacia in combinazione con le terapie convenzionali per massimizzarne il potenziale terapeutico in oncologia clinica. Inoltre, dovrebbero essere condotti ulteriori studi per valutare gli effetti del CBD su altre linee cellulari non tumorali come HEK-293, fibroblasti 3T3, cellule Vero, ecc.
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