5 Gennaio 2026
Sahar Emami Naeini, Bidhan Bhandari, Breanna Hill, Nayeli Perez-Morales, Hannah M. Rogers, Hesam Khodadadi, Nancy Young, Lívia Maria Maciel, Jack C. Yu, David C. Hess, John C. Morgan, Évila Lopes Salles, Lei P. Wang and Babak Baban
https://www.eneuro.org/content/12/10/ENEURO.0114-25.2025
La malattia di Alzheimer (MA) è stata tradizionalmente associata alle placche di beta-amiloide, ma prove crescenti sottolineano il ruolo della neuroinfiammazione nella progressione della malattia. L’ipotesi autoinfiammatoria della MA suggerisce che la disfunzione immunitaria cronica contribuisca al danno neuronale, rendendo la modulazione immunitaria una promettente strategia terapeutica. Il cannabidiolo (CBD), un fitocannabinoide con proprietà antinfiammatorie, potrebbe offrire un potenziale terapeutico. Questo studio indaga come il CBD influenzi in modo indipendente due importanti regolatori neuroinfiammatori nella MA: la via dell’indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO) e la via della GMP-AMP sintasi ciclica (cGAS).
Sebbene meccanicisticamente distinti, entrambi influenzano le risposte immunitarie del SNC. Intervenire su questi assi immunometabolici offre un’alternativa meccanicistica agli approcci basati sull’amiloide o sulla proteina tau, intervenendo sui fattori a monte della neuroinfiammazione e della disregolazione immunitaria. Utilizzando il modello murino transgenico 5XFAD maschio con AD, abbiamo somministrato CBD per inalazione e valutato l’espressione di IDO e cGAS mediante citometria a flusso, immunofluorescenza (IF) e analisi dell’espressione genica. Abbiamo valutato i livelli di citochine e utilizzato la bioinformatica basata su STRING per identificare le interazioni tra CBD e target.
Il trattamento con CBD ha ridotto significativamente l’espressione di IDO e cGAS, correlandosi con una diminuzione delle citochine proinfiammatorie, tra cui TNF-α, IL-1β e IFN-γ. La bioinformatica ha identificato potenziali interazioni tra CBD e target immunitari come AKT1, TRPV1 e GPR55. Questi target sono stati classificati in base al loro ruolo nella segnalazione neuroinfiammatoria e alle interazioni ad alta affidabilità con il CBD. AKT1 regola la segnalazione infiammatoria e la sopravvivenza cellulare, TRPV1 modula la nocicezione e la neuroinfiammazione e GPR55 influenza l’attivazione delle cellule immunitarie.
Questi risultati supportano il CBD come potenziale monoterapia o trattamento aggiuntivo per l’AD, agendo su specifiche vie neuroinfiammatorie, tra cui IDO e cGAS. Sono necessari ulteriori studi per esplorarne appieno il potenziale terapeutico.
Dichiarazione di importanza
Questo studio evidenzia il potenziale terapeutico del cannabidiolo (CBD) nel contrastare la neuroinfiammazione, uno dei principali fattori di progressione della malattia di Alzheimer (AD). Modulando le vie IDO e cGAS – regolatori critici delle risposte immunitarie del SNC – il CBD riduce le citochine proinfiammatorie e migliora la disfunzione immunitaria.
Questi risultati supportano l’ipotesi autoinfiammatoria emergente dell’AD, che postula che l’infiammazione cronica sia alla base del danno neuronale. L’asse di segnalazione IDO/cGAS, situato all’intersezione tra immunità innata e regolazione metabolica, rimane poco esplorato nell’AD e rappresenta un punto di intervento chiave per interrompere i circuiti neuroinfiammatori.
Questo studio posiziona il CBD come una promettente terapia mono o aggiuntiva e rafforza la necessità di considerare strategie multi-target che affrontino i meccanismi immunitari a monte nelle malattie neurodegenerative.
Introduzione
La malattia di Alzheimer (MA) rimane una sfida importante per l’assistenza sanitaria, senza un trattamento efficace per arrestarne o rallentarne la progressione (Yiannopoulou et al., 2019; Yiannopoulou e Papageorgiou, 2020; van der Flier et al., 2023). Le terapie attuali, come i trattamenti mirati all’amiloide e i potenziatori cognitivi, offrono solo un sollievo sintomatico, senza riuscire ad affrontare le cause profonde della neurodegenerazione (Yiannopoulou e Papageorgiou, 2020; Zhang et al., 2024). Ciò evidenzia una lacuna critica nella nostra comprensione.
La complessità della malattia di Alzheimer, determinata da fattori genetici, ambientali e immunitari, fa sì che nessuna teoria univoca possa spiegarla completamente. Sebbene le placche di amiloide-β (Aβ) e gli ammassi di tau siano centrali nel modello tradizionale di AD, non ne spiegano l’intera portata (Morris et al., 2014; Rischel et al., 2023; Weaver, 2023). Ad esempio, gli individui con placche amiloidi potrebbero non presentare declino cognitivo e alcuni con grave neurodegenerazione non presentano una significativa patologia amiloide o tau (Farrell et al., 2017; Weigand et al., 2020). Ciò suggerisce che il quadro amiloide-tau sia incompleto e potrebbe non comprendere aspetti chiave dei veri meccanismi dell’AD.
La disfunzione del sistema immunitario è considerata un passaggio critico e obbligatorio nella progressione dell’AD. Sebbene l’accumulo di Aβ sia un segno distintivo della patologia dell’AD, recenti evidenze suggeriscono che la disregolazione immunitaria possa guidare in modo indipendente la neurodegenerazione. In particolare, è stato dimostrato che l’attivazione delle risposte immunitarie, inclusa l’attivazione microgliale e astrocitica, esacerba la neuroinfiammazione e contribuisce al danno neuronale. Nel modello murino 5xFAD, mentre il deposito di Aβ si verifica precocemente nella malattia, il ruolo del sistema immunitario nel guidare i processi neurodegenerativi si estende oltre gli eventi correlati ad Aβ.
Ciò è in linea con la teoria autoinfiammatoria dell’AD, che postula che la disfunzione immunitaria, piuttosto che essere una semplice conseguenza dell’accumulo di Aβ, sia un fattore precoce e centrale nella progressione della malattia (Meier-Stephenson et al., 2022). Pertanto, la disfunzione del sistema immunitario è considerata una caratteristica centrale della patologia dell’AD che gioca un ruolo significativo nella progressione della malattia, potenzialmente indipendente dagli effetti tossici indotti da Aβ.
La teoria autoinfiammatoria dell’AD (AD2) suggerisce il ruolo emergente dell’indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO) nella progressione dell’AD. L’IDO, un enzima coinvolto nel metabolismo del triptofano, svolge un ruolo dicotomico nella neuroinfiammazione. Può promuovere la tolleranza immunitaria e le risposte antinfiammatorie o contribuire all’infiammazione neurotossica (Kwidzinski e Bechmann, 2007; Baban et al., 2011; Salminen, 2022). Nell’AD, un’elevata attività dell’IDO può indicare una risposta immunitaria disadattiva, amplificando la neuroinfiammazione e accelerando la neurodegenerazione (Yu et al., 2015; Savonije et al., 2023).
Ciò suggerisce che l’IDO potrebbe essere un mediatore centrale della disregolazione immunitaria osservata nell’AD, collegando la risposta del sistema immunitario ai processi neuroinfiammatori che guidano la malattia.
Le citochine e i sensori immunitari innati contribuiscono in modo indipendente al complesso ambiente neuroinfiammatorio dell’AD. L’interferone-gamma (IFN-γ), un interferone di tipo 2 secreto prevalentemente dalle cellule T attivate e dalle cellule natural killer, svolge un ruolo fondamentale nell’amplificazione dell’infiammazione, regolando positivamente l’IDO nel pathway della chinurenina, che promuove i metaboliti neurotossici del triptofano. L’induzione dell’IDO mediata dall’IFN-γ favorisce un ambiente cronicamente proinfiammatorio e stimola l’attivazione microgliale, che a sua volta aumenta il rilascio di citochine e sostiene la neuroinfiammazione (Smith et al., 2012; Yu et al., 2015; Ogunmokun et al., 2021; Govindarajulu et al., 2023; Savonije et al., 2023; Chen et al., 2024). Indipendentemente, la via della GMP-AMP sintasi ciclica (cGAS) funge da sensore del DNA citosolico che attiva la cascata di segnalazione STING, che culmina in robuste risposte all’interferone di tipo 1 e nell’espressione di mediatori infiammatori. Questo asse cGAS-STING è stato sempre più implicato nella progressione dell’AD attraverso il suo ruolo nel rilevare il danno al DNA e innescare l’attivazione microgliale disadattiva, esacerbando così la neuroinfiammazione e la disfunzione neuronale (Smith et al., 2012; Govindarajulu et al., 2023; Chen et al., 2024). Sebbene queste vie siano meccanicamente distinte, si intersecano funzionalmente nel contesto più ampio della segnalazione neuroimmunitaria. Ad esempio, l’espressione di IDO indotta da IFN-γ e la produzione di interferone mediata da cGAS-STING convergono in cascate infiammatorie a valle sovrapposte.
Questa convergenza potrebbe stabilire un ciclo di feedback sinergico che intensifica l’attivazione immunitaria, sostiene la reattività gliale e accelera la progressione della malattia. La comprensione di questi percorsi paralleli e intersecanti offre una visione meccanicistica della patogenesi dell’AD e mette in luce il potenziale terapeutico della modulazione sia dei percorsi citochino-dipendenti sia di quelli che rilevano gli acidi nucleici. Basandosi su questo concetto, recenti approfondimenti sulla neurodegenerazione supportano sempre più l’idea che la disregolazione immuno-metabolica non sia semplicemente un effetto a valle, ma un fattore fondamentale della patogenesi dell’AD. In particolare, il percorso cGAS-STING, un sensore citosolico del danno al DNA, e l’asse IDO-chinurenina convergono per regolare sia l’attivazione immunitaria innata che la riprogrammazione metabolica nel cervello. L’individuazione di questa interfaccia a doppio percorso introduce un cambio di paradigma che va oltre i modelli focalizzati su amiloide e tau, offrendo un approccio più integrato per modulare la neuroinfiammazione cronica alla sua origine.
Questa prospettiva è in linea con la teoria dell’AD2 e rafforza ulteriormente la logica delle strategie terapeutiche volte a ripristinare l’omeostasi neuroimmunitaria attraverso l’intervento immunometabolico.
Pertanto, il targeting dell’attività di IDO, insieme alla modulazione di cGAS, potrebbe offrire un nuovo approccio per ripristinare l’equilibrio immunitario nell’AD. Affrontando sia la disregolazione immunitaria che le componenti neuroinfiammatorie della malattia, le terapie mirate a queste vie potrebbero fornire una promettente strategia terapeutica nell’ambito autoinfiammatorio dell’AD2, offrendo potenzialmente effetti modificanti la malattia oltre ai trattamenti focalizzati su amiloide e tau.
Diversi studi hanno dimostrato che il cannabidiolo (CBD) può alleviare i sintomi dell’AD e migliorare la prognosi dei pazienti (Baban et al., 2021; Xiong e Lim, 2021; Trojan et al., 2023). Il CBD, un fitocannabinoide non psicoattivo derivato dalla cannabis, ha attirato l’attenzione come promettente agente terapeutico per le malattie infiammatorie, in gran parte grazie alle sue proprietà antinfiammatorie, alla bassa tossicità e alla capacità di modulare vari segnali proinfiammatori (Baban et al., 2021; Singh et al., 2023). Recenti scoperte suggeriscono che il CBD ha aumentato significativamente l’espressione di TREM2 nelle cellule gliali e ridotto i livelli di IL-6 nei leucociti del sangue periferico, il che è stato associato a un miglioramento della funzione cognitiva in un modello preclinico di AD (Khodadadi et al., 2021).
Inoltre, il CBD non solo ha migliorato l’espressione astrocitaria di IL-33, una citochina che promuove la fagocitosi microgliale dell’Aβ e migliora la memoria contestuale, ma ha anche aumentato la produzione di acetilcolina, migliorando ulteriormente le prestazioni cognitive (Khodadadi et al., 2021). Questi risultati supportano il potenziale del CBD come trattamento clinicamente sicuro ed efficace per rallentare il declino neurocognitivo nell’AD.
Le proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie del CBD possono influenzare importanti vie immunitarie come IDO e cGAS, coinvolte nell’infiammazione cronica e nella neurodegenerazione. Sebbene le prove dirette dell’interazione del CBD con queste vie siano ancora limitate, è plausibile che il CBD possa modulare entrambe le vie, offrendo potenziali benefici terapeutici per la neuroinfiammazione in malattie neurodegenerative come l’AD.
In questo studio, abbiamo mirato a indagare l’associazione tra CBD, IDO e cGAS per scoprire nuove informazioni sul ruolo del CBD nella modulazione delle risposte immunitarie e nel rallentamento della neurodegenerazione, contribuendo in ultima analisi a trattamenti più efficaci e modificatori della malattia di Alzheimer.