6 Agosto 2026
Molecular Psychiatry (2026) Cite this article
https://www.nature.com/articles/s41380-026-03733-x#citeas
Abstract
Contesto
Il cannabidiolo (CBD) si è affermato come un promettente composto neuroprotettivo, con potenziali benefici per i comportamenti cognitivi ed emotivi. Tuttavia, la coerenza dei suoi effetti nei diversi modelli preclinici rimane incerta.
Metodi
Abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di 123 studi su animali per valutare l’impatto del CBD su comportamenti simili all’ansia e alla depressione, nonché sulla cognizione.
Risultati
Il CBD ha costantemente ridotto i comportamenti ansiosi e depressivi, con effetti di entità moderata osservati in paradigmi come il labirinto a croce rialzata, l’alimentazione soppressa dalla novità, il nuoto forzato, la preferenza per il saccarosio e il test della sospensione della coda. Gli effetti cognitivi sono risultati più eterogenei: il CBD ha migliorato le prestazioni in compiti di memoria avversiva, discriminativa e di lavoro, mentre gli effetti sono stati piccoli o incoerenti nei test di memoria spaziale dipendenti dall’ippocampo. Le analisi dei sottogruppi hanno rivelato che l’efficacia del CBD dipendeva spesso dal tipo di test comportamentale e dalla presenza di patologie sottostanti. Le evidenze meccanicistiche indicano che la segnalazione serotoninergica (in particolare i recettori 5-HT1A), la modulazione degli endocannabinoidi, le vie antinfiammatorie e neurotrofiche, nonché i processi di plasticità mitocondriale e sinaptica, contribuiscono a questi risultati comportamentali. La valutazione del rischio di bias ha indicato una qualità da moderata ad alta in tutti gli studi, confermando la robustezza dei risultati.
Conclusioni
Nel complesso, i nostri risultati indicano che il CBD riduce i comportamenti simili all’ansia e alla depressione e migliora le prestazioni cognitive in una varietà di modelli preclinici. Sebbene questi risultati supportino il suo potenziale terapeutico e forniscano una base razionale per orientare la ricerca traslazionale, le evidenze cliniche sugli esseri umani sono ancora limitate e inconcludenti, il che sottolinea la necessità di ulteriori ricerche.
Introduzione
Il cannabidiolo (CBD) è un composto fitochimico non psicoattivo derivato dalla pianta di Cannabis sativa, che ha suscitato un interesse crescente negli ultimi decenni grazie al suo ampio potenziale terapeutico [1]. L’interesse scientifico e clinico per il CBD è aumentato in seguito al lavoro pionieristico del Dr. Raphael Mechoulam, che per primo ne ha chiarito la struttura chimica nel 1964 e in seguito ha fatto progredire il settore attraverso studi clinici innovativi sul suo potenziale terapeutico, in particolare nell’epilessia [2, 3]. Attualmente, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’uso di Epidiolex, una formulazione purificata di CBD, per il trattamento delle crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, alla sindrome di Dravet e alla sclerosi tuberosa [4].
Oltre all’epilessia, negli ultimi anni il CBD è stato studiato in una varietà di modelli sperimentali e condizioni patologiche, mostrando potenziali benefici, dal miglioramento metabolico nei ratti diabetici [5] all’attenuazione dell’infiammazione e dei sintomi della colite in modelli indotti da destrano solfato di sodio (DSS) [6]. Uno dei campi di ricerca più promettenti si concentra sul sistema nervoso centrale (SNC), dove il CBD ha dimostrato di ridurre i comportamenti ansiosi e depressivi e di migliorare le prestazioni cognitive [7]. Prove crescenti indicano effetti benefici del CBD nei disturbi neurologici, nelle condizioni di salute mentale e negli esiti comportamentali, con effetti collaterali minimi o assenti [8]. Ciò ha rafforzato l’interesse nell’esplorare sistematicamente il potenziale ruolo del CBD nella cognizione e nel comportamento.
Il CBD agisce attraverso molteplici meccanismi. All’interno del sistema endocannabinoide, modula i cannabinoidi endogeni come l’anandamide (AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e influenza anche l’espressione e l’attività dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2 (sebbene il CBD non sia un ligando primario di questi recettori) [9, 10]. I recettori CB1 si trovano principalmente nei neuroni, mentre i recettori CB2 sono abbondanti nelle cellule immunitarie, tra cui la microglia, ed entrambi sono espressi nei circuiti cerebrali coinvolti nella regolazione dell’umore e nella cognizione [9, 11]. Inoltre, il CBD interagisce con numerosi altri bersagli molecolari, come il recettore della serotonina 5-HT1A, i canali cationici a potenziale di recettore transitorio (TRP), il recettore accoppiato a proteina G 55 (GPR55), il recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARγ), i recettori dell’acido gamma-amminobutirrico (GABA) e i recettori dell’adenosina. Descrizioni dettagliate di questi bersagli cellulari e molecolari del CBD sono reperibili in recenti revisioni [9, 10, 12].
Sebbene numerosi studi preclinici abbiano indagato gli effetti del CBD in diversi paradigmi comportamentali e cognitivi, la coerenza e la solidità complessiva di questi risultati rimangono incerte. Per colmare questa lacuna, abbiamo condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di studi preclinici che esaminavano gli effetti comportamentali e cognitivi del CBD. Abbiamo calcolato le dimensioni dell’effetto tra gli studi e le abbiamo stratificate in base al compito comportamentale, con ulteriori analisi di sottogruppo basate sulle caratteristiche del modello sperimentale identificate in letteratura. Questo approccio ci permette di identificare le prove precliniche più solide disponibili e di evidenziare i risultati più affidabili per orientare al meglio la futura ricerca clinica sull’uomo.
Considerazioni finali
Gli studi inclusi in questo lavoro erano generalmente di qualità da moderata ad alta, come valutato utilizzando gli strumenti RoB e CAMARADES di SYRCLE, e nessuno è stato classificato come di bassa qualità. Ciò supporta la fiducia nell’affidabilità dei dati, sebbene i rischi di bias più comuni riguardassero la randomizzazione, il mascheramento e la mancanza di calcoli appropriati della dimensione del campione. Studi futuri dovrebbero affrontare questi fattori per ridurre il bias. Inoltre, le analisi trim-and-fill hanno indicato un impatto minimo del potenziale bias di pubblicazione sulle conclusioni generali. In conclusione, il CBD dimostra robusti effetti protettivi sulla cognizione, con risultati ansiolitici e antidepressivi coerenti. Tuttavia, questi effetti non sono uniformi e dipendono dal test comportamentale utilizzato, dal dominio cognitivo o emotivo e dalla presenza di patologie sottostanti. Studi preclinici futuri dovrebbero combinare test comportamentali complementari per cogliere appieno lo spettro degli effetti del CBD. È importante sottolineare che questi risultati derivano da modelli preclinici e non dovrebbero essere estrapolati direttamente al contesto clinico. Tuttavia, forniscono un quadro razionale a supporto di ulteriori studi meccanicistici e della progettazione di futuri studi clinici volti a valutare il potenziale traslazionale del CBD.
Infine, sottolineiamo la limitata disponibilità di studi in specifici paradigmi sperimentali, nonché la scarsa rappresentazione di animali di sesso femminile e delle vie di somministrazione orale. Questi fattori contribuiscono probabilmente all’eterogeneità tra gli studi e sottolineano la necessità di disegni sperimentali più standardizzati e diversificati per consentire future meta-analisi più solide e informative.